Primärprävention
von CIN (Gebärmutterhalskrebs) /
von Vulva-Dysplasien
Zielpopulation (Mädchen/Frauen in der Adoleszenz/bereits infizierte, Immunsupprimierte)
Die Zielpopulation der HPV-Vakzinierung ist im konsensuspflichtigen Abschnitt dieses Kapitels beschrieben.
Wirksamkeit CIN
Es erfüllen insgesamt neun Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, wobei es sich bei den Publikationen um sieben randomisierte kontrollierte klinische Studien [21, 55, 59, 62-65] sowie zwei Nachbeobachtungsstudien handelt [66, 67]. Alle neun Studien haben eine hohe methodische Qualität und wurden folglich mit einem "Evidenz"grad A2 beurteilt. Somit ergibt sich ein "Evidenz"niveau 1.
Studien mit einem monovalenten Impfstoff (Gardasil®-Basisstudie)
Koutsky et al. [63] untersuchten die monovalente HPV 16-Impfung in Bezug auf die Wirksamkeit in einer multizentrischen Studie an einem Kollektiv von 2392 Frauen (16-23 Jahre). Der mittlere Beobachtungszeitraum lag bei 17,4 Monaten nach letzter Impfung (Monat 6). Es traten insgesamt 53 Fälle einer CIN auf. Davon waren neun mit persistierender HPV 16-DNA assoziiert. Dabei handelte es sich um fünf Frauen mit histologisch gesicherter CIN 1 sowie vier Frauen mit einer CIN 2, alle Fälle waren der Plazebogruppe zuzuordnen. Die restlichen 44 Fälle nachgewiesener CIN waren nicht mit HPV 16 assoziiert und traten zu gleichen Teilen in der Plazebo- sowie der Vakzingruppe auf (jeweils 22). Eine Wirksamkeitsberechnung für die Vakzine in Bezug auf die Prophylaxe einer CIN erfolgte nicht.
Mao et al. [64] untersuchten in einer Studie mit 2409
Frauen im Alter von 16-23 Jahren die Wirksamkeit der monovalenten HPV
16-Vakzine. Nach einem Beobachtungszeitraum von über 48 Monaten wurde
bei 24 Frauen eine HPV 16- assoziierte CIN entdeckt (ATP-Analyse). Davon
waren 14 Fälle eine CIN 1, sieben Fälle eine CIN 2 sowie sechs Fälle
eine CIN 3. In der ITT-Analyse wurden 37 Fälle einer Impfstofftyp-assoziierten
CIN beschrieben (20 CIN 1, neun CIN 2 sowie acht CIN 3). Keine dieser
Fälle war der Vakzingruppe zuzuordnen, alle Frauen gehörten der Plazebogruppe
an.
Die Effektivität der Vakzine in Bezug auf die Prävention HPV 16-assoziierter
CIN errechnet sich somit auf 100% (ATP 95% CI CIN 1: 71-100, CIN 2:
33-100, CIN 3: 18-100; ITT 95% CI CIN 1: 80-100, CIN 2: 50-100, CIN
3: 42-100) im Vergleich zum Plazebo.
Studien mit einem bivalenten Impfstoff (Cervarix®)
Harper et al. [59] führten eine multizentrische Phase
II Studie mit dem bivalenten Impfstoff (HPV 16/18-L1-VLP) an 1113 Frauen
im Alter von 15-25 Jahren durch. Nach einem Beobachtungszeitraum von
bis zu 27 Monaten erfolgte die Auswertung in Hinblick auf das Neuauftreten
einer CIN.
Es konnten insgesamt sieben Fälle einer CIN nachgewiesen werden, davon
waren vier eine CIN 1 und drei eine CIN 2. Sechs Fälle, davon drei CIN
1 sowie drei CIN 2, traten in der Plazebogruppe auf, alle waren mit
einer persistierenden HPV 16- Infektion assoziiert. Die vierte CIN 1
fand sich bei einer Frau in der Vakzingruppe. Hier konnte eine Assoziation
mit einer persistierenden HPV 51-Infektion nachgewiesen werden. Somit
trat in der Vakzingruppe keine zervikale intraepitheliale Neoplasie,
die mit HPV 16 oder 18 assoziiert war, auf.
Eine Wirksamkeitsberechnung für die Vakzine in Bezug auf die Prophylaxe
einer CIN erfolgte nicht.
Harper et al. [67] beobachteten aufbauend auf der oben genannten Studie
776 Frauen der Initialstudie bis zu 53 Monate nach. Hier konnten in
der Plazebogruppe insgesamt 13 Fälle einer CIN nachgewiesen werden,
davon acht CIN 1 sowie fünf CIN 2. In der Vakzingruppe wurde keine CIN
gefunden. Damit errechnet sich eine Effektivität der Vakzine im Vergleich
zum Plazebo von 100% (CIN 1: 95% CI 42.4-100, CIN 2: -7.7-100).
Paavonen et al. untersuchten den bivalenten Impfstoff gegen die HPV-Typen 16 und 18 in der vorläufigen Analyse einer laufenden multizentrischen randomisierten kontrollierten Phase III Studie an 18644 Frauen im Alter von 15-25 Jahren [65]. Nach einem Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 14,8 Monaten konnte in 17 Fällen eine HPV 16/18-assoziierte CIN 2, bei 6 Frauen eine Impfstofftyp-assoziierte CIN 3 nachgewiesen werden. Die überwiegende Mehrheit der Fälle war der Kontrollgruppe zuzuordnen (CIN 2: 16/7838; CIN 3: 5/7838). Jeweils ein Fall einer CIN 2 bzw. CIN 3 trat in der HPV-Vakzingruppe auf (CIN 2 bzw. 3: 1/7788). Damit errechnet sich eine Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter hochgradiger CIN von 90,4% (95% CI: 53,4-99,3) In einer post hoc Analyse ergab sich allerdings, dass die beiden Läsionen in der Impfstoffgruppe mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht durch einen der Impftypen (HPV 16) verursacht worden waren, da HPV 16 nur in einer Probe im Laufe des Follow-up dieser beiden Frauen, in allen anderen jedoch HPV 58 nachgewiesen wurde, sodass HPV 16 als transiente Infektion ohne kausale Beteiligung angesehen wurde. Unter diesen Bedingungen ergibt sich dann eine Wirksamkeit von 100% [65].
Studien mit einem tetravalenten Impfstoff (Gardasil®)
Villa et al. [55] führten eine multizentrische Phase
II Studie mit dem tetravalenten Impfstoff gegen die HPV-Typen 6, 11,
16 und 18 an insgesamt 552 Frauen im Alter von 16-23 Jahren durch. Nach
einem Beobachtungszeitraum von 36 Monaten traten insgesamt drei bzw.
sieben Fälle (ATP bzw. ITT) einer CIN auf; alle waren der Plazebogruppe
zuzuordnen.
Villa et al. [66] beobachteten aufbauend auf der oben genannten Studie
241 Frauen der Initialstudie über einen Zeitraum von fünf Jahren kontrolliert
nach. Auch in dieser Verlängerungsphase traten keine neuen Fälle einer
CIN auf. Alle drei bzw. sieben Fälle (ATP bzw. ITT) einer CIN 1-3 traten
in der Plazebogruppe auf. Die Effektivität der Vakzine bezogen auf die
Prävention HPV 6/11/16/18-assoziierter CIN beläuft sich somit auf 100%
(ATP 95% CI < 0,0, 100.0, ITT 95% CI 30,8, 100,0).
Garland et al. [62] führten eine multizentrische randomisierte
kontrollierte Phase III Studie an 5455 Frauen im Alter von 16-24 Jahren
mit dem tetravalenten Impfstoff gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18
durch.
Nach einem Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 36 Monaten konnte
in 21 Fällen eine HPV 6/11/16/18-assoziierte CIN 2, in 17 Fällen eine
Impfstofftypassoziierte CIN 3 nachgewiesen werden. Alle Fälle waren
der Plazebogruppe zuzuordnen (CIN2, ATP: 21/2258; CIN 3, ATP: 17/2258).
Damit errechnet sich in der ATP-Analyse eine Effektivität in Bezug auf
die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter hochgradiger
CIN von 100% (CIN 2, 95% CI: 81-100; CIN 3, 95% CI: 76-100). In der
Studie von Garland et al. [62] wurde die Wirksamkeit der Vakzine darüber
hinaus an zwei weiteren Studienpopulationen untersucht, nämlich der
„unrestricted susceptible population (USP)“ sowie an der „intention-to-treat
population (ITT)“: Bei den Frauen in der USP traten nach einem Beobachtungszeitraum
von durchschnittlich 36 Monaten 28 bzw. 24 Fälle einer impfstoffassoziierten
CIN 2 bzw. CIN 3 auf. Auch diese Fälle waren alle der Plazebogruppe
zuzuordnen (CIN 2: 28/2684, CIN 3: 24/2684). Damit errechnet sich auch
in der USP-Analyse eine Effektivität in Bezug auf die Prävention des
Neuauftretens impfstoffassoziierter CIN von 100% (CIN 2, 95% CI: 86-100;
CIN 3, 95% CI: 83-100).
In der ITT-Analyse waren bei den Frauen nach durchschnittlich 36 Monaten
insgesamt 87 Fälle einer impfstoffassoziierten CIN 2 nachweisbar, davon
51 in der Plazebogruppe (51/2732) sowie 36 in der Vakzingruppe (36/2723).
Eine CIN 3 war in insgesamt 83 Fällen nachweisbar. 44 Fälle traten in
der Plazebogruppe (44/2732), 39 Fälle in der Vakzingruppe auf (39/3723).
Damit errechnet sich in der ITT-Analyse eine Effektivität in Bezug auf
die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter CIN 2 von 30%
(95% CI: <0-56), die Effektivität in Bezug auf die Prävention des
Neuauftretens impfstoffassoziierter CIN 3 errechnet sich auf 12% (95%
CI: <0-44). In Bezug auf die kumulative Inzidenz in dieser Gruppe
fiel auf, dass diese in der Plazebogruppe kontinuierlich über die Zeit
anstieg. In der Vakzingruppe zeichnete sich dagegen ein Plateau ab.
Garland et al. [62] untersuchten in einer zweiten ITT-Population die
Wirksamkeit der Vakzine in Hinsicht auf die Prävention aller CIN, unabhängig
davon, durch welchen HPV-Typ (auch nicht Vakzin-Typen) sie ausgelöst
wurden. In dieser Studienpopulation waren bei den Frauen nach durchschnittlich
36 Monaten insgesamt 218 Fälle einer CIN 2 nachweisbar, davon 116 in
der Plazebogruppe (116/2732) sowie 102 in der Vakzingruppe (102/2723).
Eine CIN 3 wurde in insgesamt 151 Fällen diagnostiziert: 72 Fälle in
der Plazebogruppe (72/2732) sowie 79 in der Vakzingruppe (79/2723).
Damit errechnet sich in dieser ITT-Analyse eine Effektivität in Bezug
auf die Prävention des Neuauftretens einer CIN 2 von 13% (95% CI: <0-34),
in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens einer CIN 3 von -9% (95%
CI: <0-22).
In der Studie der FUTURE II Study Group [21] wurden 12167
Frauen in einer multizentrischen randomisierten kontrollierten Studie
über einen Zeitraum von durchschnittlich 36 Monaten hinsichtlich der
Wirksamkeit der tetravalenten Vakzine untersucht. Eine HPV 16/18-assoziierte
CIN 2 war nach diesem Zeitraum in 28 Fällen nachweisbar. Alle Fälle
traten in der Plazebogruppe auf (28/5260). Eine CIN 3 war in 30 Fällen
nachweisbar, wobei eine Frau in der Vakzingruppe betroffen war (1/5305).
Wie oben bei Studie mit dem bivalenten Impfstoff beschrieben [65], ist
auch diese Läsion sehr wahrscheinlich nicht durch einen im Impfstoff
enthaltenen HPV Typen bedingt [21]. Die restlichen Diagnosen einer CIN
3 (29/5260) betrafen Frauen, die der Plazebogruppe zuzuordnen waren.
In der ATP-Analyse errechnet sich die Effektivität in Bezug auf die
Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter CIN 2 damit auf 100%
(95% CI: 86-100). In Bezug auf die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter
CIN 3 errechnet sich eine Effektivität von 97% (95% CI: 79-100) bzw.
100% bei Berücksichtigung der einen sehr wahrscheinlich nicht durch
HPV 16 bedingten Läsion in der Vakzinegruppe. In der FUTURE II Studie
[21] wurde die Wirksamkeit der Vakzine darüber hinaus an zwei weiteren
Studienpopulationen untersucht: an USP sowie an der ITT Population.
Bei den Frauen in der USP traten nach einem Beobachtungszeitraum von
durchschnittlich 36 Monaten insgesamt 86 Fälle einer HPV 16/18-assoziierten
CIN 2 oder CIN 3 auf. Davon traten eine CIN 2 (1/5865) bzw. zwei CIN
3 (2/5865) in der Vakzingruppe auf. Die übrigen Fälle waren der Plazebogruppe
zuzuordnen (CIN 2: 40/5863, CIN 3: 43/5863). Damit errechnet sich in
der USP-Analyse eine Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens
HPV 16/18-assoziierter CIN 2 von 97% (95% CI: 85-100). Die Effektivität
in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens HPV 16/18-assoziierter
CIN 3 errechnet sich auf 95% (95% CI: 82-99).
In der ITT-Analyse waren bei den Frauen nach durchschnittlich 36 Monaten
insgesamt 137 Fälle einer impfstoffassoziierten CIN 2 nachweisbar, davon
96 in der Plazebogruppe (96/6080) sowie 41 in der Vakzingruppe (41/6087).
Eine CIN 3 war in insgesamt 161 Fällen nachweisbar. 104 Fälle traten
in der Plazebogruppe (104/6080), 57 Fälle in der Vakzingruppe auf (57/6087).
Damit errechnet sich in der ITT-Analyse eine Effektivität in Bezug auf
die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter CIN 2 von 57%
(95% CI: 38-71), die Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens
impfstoffassoziierter CIN 3 errechnet sich auf 45% (95% CI: 23-61).
In der FUTURE II Studie [21] wurde darüber hinaus in einer zweiten ITT-Population
die Wirksamkeit der Vakzine in Hinsicht auf die Prävention aller CIN,
unabhängig davon, durch welchen HPV-Typ (auch nicht Vakzin-Typen) sie
ausgelöst wurden, untersucht. In dieser Studienpopulation waren bei
den Frauen nach durchschnittlich 36 Monaten insgesamt 341 Fälle einer
CIN 2 nachweisbar, davon 192 in der Plazebogruppe (192/6080) sowie 149
in der Vakzingruppe (149/6087). Eine CIN 3 wurde in insgesamt 288 Fällen
diagnostiziert: 161 Fälle in der Plazebogruppe (161/6080) sowie 127
in der Vakzingruppe (127/6087). Damit errechnet sich in dieser ITT-Analyse
eine Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens einer
CIN 2 von 22% (95% CI: 3-38), in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens
einer CIN 3 von 21% (95% CI: <0-38).
Wirksamkeit Vulva-Dysplasie
Es erfüllten zwei Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie [62, 68]. Beide Studien wurden mit einem "Evidenz"grad A2 bewertet, wobei die Studie von Joura et al. [68] als kombinierte Analyse dreier multizentrischer randomisierter kontrollierter Studien die Studie von Garland et al. mit einschießt. Somit ergibt sich ein "Evidenz"niveau 2.
Studien mit einem tetravalenten Impfstoff (Gardasil®)
Garland et al. [62] führten eine multizentrische randomisierte
kontrollierte Phase III Studie mit dem tetravalenten Impfstoff gegen
die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 an 5455 Frauen im Alter von 16-24 Jahren
durch. In dieser Studie wurden in der Auswertung die VIN und VAIN zusammengefasst.
Nach einem Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 36 Monaten konnte
in je neun Fällen eine HPV 6/11/16/18-assoziierte VIN/VAIN 1 bzw. eine
höhergradige VIN/VAIN (2/3) nachgewiesen werden. Alle Fälle waren der
Plazebogruppe zuzuordnen (ATP: 9/2279). Damit errechnet sich in der
ATP-Analyse eine Effektivität von 100% (95% CI: 49-100) bezogen auf
die Prävention des Neuauftretens aller Grade impfstoffassoziierter VIN
und VAIN.
In der Studie von Garland et al. [62] wurde die Wirksamkeit der Vakzine
darüber hinaus an zwei weiteren Studienpopulationen untersucht: An der
„unrestricted susceptible population (USP)“ sowie an der „intention-to-treat
population (ITT)“. Bei den Frauen in der USP traten nach einem Beobachtungszeitraum
von durchschnittlich 36 Monaten 13 bzw. 12 Fälle von impfstoffassoziierten
VIN/VAIN 1 bzw. VIN/VAIN 2/3 auf. Dabei war die große Mehrheit der Plazebogruppe
zuzuordnen (jeweils 11/2684). In zwei Fällen der Vakzingruppe trat im
Verlauf der Studie eine impfstoffassoziierte VIN/VAIN Grad 1 (2/2667),
bei einer Frau eine höhergradige VIN/VAIN auf (1/2667). Damit errechnet
sich in der USP-Analyse eine Effektivität in Bezug auf die Prävention
des Neuauftretens impfstoffassoziierter VIN/VAIN Grad 1 von 82% (95%
CI: 16-98), in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter
VIN/VAIN Grad 2/3 von 91% (95% CI: 37-100). In der ITT-Analyse waren
bei den Frauen nach durchschnittlich 36 Monaten insgesamt 22 Fälle einer
impfstoffassoziierten VIN/VAIN Grad 1 nachweisbar, davon 16 in der Plazebogruppe
(16/2732) sowie sechs in der Vakzingruppe (6/2723). Eine höhergradige
VIN/VAIN wurde in insgesamt 18 Fällen diagnostiziert: 13 Fälle in der
Plazebogruppe (13/2732) sowie fünf in der Vakzingruppe (5/2723). Damit
errechnet sich in der ITT-Analyse eine Effektivität in Bezug auf die
Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter VIN/VAIN Grad 1 von
63% (95% CI: <0-88), in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens
impfstoffassoziierter VIN/VAIN Grad 2/3 von 62% (95% CI: <0-89).
Garland et al. [62] untersuchten in einer zweiten ITT-Population die
Wirksamkeit der Vakzine in Hinsicht auf die Prävention aller VIN und
VAIN, unabhängig davon, durch welchen HPV-Typ (auch nicht Vakzin-Typen)
sie ausgelöst wurden. In dieser Studienpopulation waren bei den Frauen
nach durchschnittlich 36 Monaten insgesamt 100 Fälle einer VIN/VAIN
Grad 1 nachweisbar, davon 55 in der Plazebogruppe (55/2732) sowie 45
in der Vakzingruppe (45/2723). Eine höhergradige VIN/VAIN wurde in insgesamt
40 Fällen diagnostiziert: 23 Fälle in der Plazebogruppe (23/2732) sowie
17 in der Vakzingruppe (17/2723). Damit errechnet sich in dieser ITT-Analyse
eine Effektivität in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens einer
VIN/VAIN Grad 1 von 18% (95% CI: <0-46), in Bezug auf die Prävention
des Neuauftretens einer VIN/VAIN Grad 2/3 von 26% (95% CI: <0-63).
Joura et al. [68] führten eine kombinierte Analyse dreier multizentrischer
randomisierter kontrollierter Phase III Studien, welche den tetravalenten
Impfstoff gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 an 18174 Frauen im Alter
von 16-26 Jahrenuntersuchten, durch.
Nach einem Beobachtungszeitraum von durchschnittlich 36 Monaten konnte
in acht Fällen eine HPV 16/18-assoziierte VIN 2/3 bzw. in sieben Fällen
eine VAIN 2/3 nachgewiesen werden. Alle Fälle waren der Plazebogruppe
zuzuordnen (ATP, VIN 2/3: 8/7785, VAIN 2/3: 7/7785). Damit errechnet
sich in der ATP-Analyse eine Effektivität von 100% (95% CI: 72-100)
bezogen auf die Prävention desNeuauftretens höhergradiger impfstoffassoziierter
VIN/VAIN.
In der Studie von Joura et al. [68] wurde die Wirksamkeit
der Vakzine darüber hinaus an zwei weiteren Studienpopulationen (USP
und ITT) untersucht. Bei den Frauen in der USP traten nach einem Beobachtungszeitraum
von durchschnittlich 36 Monaten 21 bzw. 9 Fälle einer impfstoffassoziierten
VIN 2/3 bzw. VAIN 2/3 auf. Dabei war die große Mehrheit der Plazebogruppe
zuzuordnen (VIN 2/3: 20/8774, VAIN 2/3: 9/8774). Bei einer Frau der
Vakzingruppe trat im Verlauf der Studie eine impfstoffassoziierte VIN
2/3 auf (1/8757), eine höhergradige VAIN trat in dieser Gruppe bei keiner
der Frauen auf. Damit errechnet sich in der USP-Analyse eine Effektivität
in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter
höhergradiger VIN und VAIN von 97% (95% CI: 79-100).
In der ITT-Analyse waren bei den Frauen nach durchschnittlich 36 Monaten
insgesamt 29 Fälle einer impfstoffassoziierten VIN 2/3 nachweisbar,
davon 21 in der Plazebogruppe (21/9087) sowie 8 in der Vakzingruppe
(8/9087). Eine VAIN 2/3 wurde in insgesamt 13 Fällen diagnostiziert:
11 Fälle in der Plazebogruppe (11/9087) sowie zwei in der Vakzingruppe
(2/9087). Damit errechnet sich in der ITT-Analyse eine Effektivität
in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens impfstoffassoziierter
VIN/ VAIN 2/3 von 71% (95% CI: 37-88).
Joura et al. [68] untersuchten in einer zweiten ITT-Population die Wirksamkeit
der Vakzine in Hinsicht auf die Prävention aller höhergradiger VIN und
VAIN, unabhängig davon, durch welchen HPV-Typ (auch nicht Vakzin-Typen)
sie ausgelöst wurden. In dieser Studienpopulation waren bei den Frauen
nach durchschnittlich 36 Monaten insgesamt 49 Fälle einer VIN 2/3 nachweisbar,
davon 33 in der Plazebogruppe (33/9087) sowie 16 in der Vakzingruppe
(16/9087). Eine höhergradige VAIN wurde in insgesamt 33 Fällen diagnostiziert:
21 Fälle in der Plazebogruppe (21/9087) sowie 12 Fälle in der Vakzingruppe
(12/9087). Damit errechnet sich in dieser ITT-Analyse eine Effektivität
in Bezug auf die Prävention des Neuauftretens einer VIN/VAIN 2/3 von
49% (95% CI: 18-69).
Impfschutz - Impfdauer - Erfolgskontrolle
Ein annähernd 100 prozentiger Impfschutz vor der Entwicklung
von HPV 16 oder HPV 18 verursachten CIN wurde bei Frauen festgestellt,
die zum Zeitpunkt der vollständigen Immunisierung, d.h. nach den 3 Impfdosen,
negativ für die HPVImpfgenotypen waren (sowohl in der PCR als auch seronegativ
[21]. Ein teilweiser Impfschutz von 44% wurde bereits nach Gabe von
mindestens einer Impfdosis an Frauen ohne Berücksichtigung des HPV-Status
beobachtet.
Der Schutz vor impftypassoziierter VIN/VAIN liegt bei prophylaktischer
Gabe ebenfalls bei 100%. Ohne Berücksichtigung des HPV-Status bei Studienbeginn
sank dieser Effekt auf 71% in Bezug auf die Prävention von impftypassoziierter
VIN/VAIN Grad 2/3. Alle VIN/VAIN 1 Läsionen ließen sich unabhängig vom
HPV-Typ in 18%, die VIN/VAIN 2/3 in 26% verhindern.
Die Dauer des Impfschutzes für eine 100 prozentige Effektivität beträgt
derzeit 5 Jahre. Für einen längeren Zeitraum liegen noch keine Daten
vor. Die Probandinnen aus den initialen Effektivitätsstudien werden
weiter beobachtet, um die Dauer des Impfschutzes festzustellen. Anwendungsstudien
in verschiedenen Ländern werden diese Frage untersuchen.
Für die serologische Testung des Impferfolges fehlen diagnostische Testsysteme.
Bisher wurden die serologischen Daten mit in-house Testsystemen der
Entwickler gemessen. In den Effektivitätsstudien hatten alle Vakzinierten
primär hohe Antikörpertiter erreicht, sodass mit dem Auftreten einer
großen Zahl von Impfversagern nicht zu rechnen ist. Es gibt noch keine
Daten zur minimalen protektiven Titerhöhe, bei der eine Wiederholungsimpfung
nötig wird. Während bei HPV 6, 11 und 16 die Seropositivität über 96%
lag, war bei HPV 18 der Titer 2 Jahre nach der Gardasil®-Impfung
nur in 68% noch nachweisbar, trotzdem wurde die volle Wirksamkeit belegt
[21]. Daher erscheint eine Antikörpertiterkontrolle zum gegenwärtigen
Zeitpunkt nicht sinnvoll (siehe auch Kapitel 2.4 Testverfahren).
Kreuzprotektion
Die natürlich induzierten Antikörper gegen einen HPV-Typ
reagieren nicht oder nur sehr schwach mit den Kapsiden anderer HPV-Typen
[69]. Nach Impfung sind die Antikörpertiter jedoch erheblich höher als
nach natürlicher Infektion. Es wurde auch gezeigt, dass die induzierten
Antikörper teilweise kreuzneutralisierend und kreuzprotektiv [67] wirken.
Kreuzbindung oder Kreuzreaktion wurde mit Seren von Probandinnen, die
mit Gardasil® geimpft worden waren, gezeigt. Diese Seren
enthielten Antikörper die, wenn auch weniger effektiv, an die Kapside
der mit HPV 16 und 18 nahe verwandten HPV-Typen HPV 31, 45, 52, 58 binden.
In einem Pseudovirionen-Neutralisationstest konnte in vitro gezeigt
werden, dass diese Kreuzreaktion auch die Infektiosität reduziert [70].
Daher könnten die Impfstoffe einen breiteren Schutz als nur gegen die
Impfstofftypen bieten.
Eine teilweise Kreuzprotektion über die Impfgenotypen HPV 16 und HPV
18 hinaus konnte für nahe verwandte Genotypen HPV 31 und HPV 45 in der
Phase II Studie mit Cervarix® belegt werden [67]. Die Effektivität
betrug 50% bzw. 90%. Unterstützt werden diese Daten durch serologische
Untersuchungen zur kreuzneutralisierenden Wirkung der spezifischen induzierten
Antikörper. In der Phase III Studie von Paavonen et al. [65] zeigte
sich eine Effektivität bezüglich der Verhinderung einer sechsmonatigen
Persistenz der HPV-Typen 45, 31, 33, 52 von 59,9%, 36,1%, 36,5% und
31,6%.
Wesentliche Gegenanzeigen/Anwendungsbeschränkungen
In der Zulassung für Gardasil® wie auch Cervarix®
werden keine spezifischen Gegenanzeigen für die HPV-Impfung angegeben
[71, 72]. Die Impfung während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen,
da noch keine ausreichenden Daten vorliegen, welche die Unbedenklichkeit
belegen. Während der Effektivitätsstudien traten Schwangerschaften bei
Probandinnen auf, aus deren Ausgang kein Hinweis auf eine mangelnde
Sicherheit abgeleitet werden kann. Stillenden Frauen können die HPV-Impfstoffe
verabreicht werden.
Immunsupprimierte Personen haben ein deutlich höheres Risiko einer persistenten
HPV-Infektion und der Entwicklung von Dysplasien. Die HPV-Impfung von
immunsupprimierten Personen, wie z.B. Transplantatempfängern oder HIV-Positiven,
wird erst in Studien evaluiert. Derzeit liegen noch keine ausreichenden
Daten vor. Eine Aussage zur Sicherheit des Impfstoffs bei diesen Risikogruppen,
welche von der Impfung profitieren könnten, kann noch nicht gemacht
werden. Auf Grund der Natur des Impfstoffs als rekombinant hergestellte
Vakzine, kann man aber von einem guten Sicherheitsprofil auch bei dieser
Patientengruppe ausgehen.
Praktikabilität
Das Impfschema einer Dreifachimpfung innerhalb von 6-12 Monaten entspricht anderen Impfstrategien. Ein Problem ist die Altersgruppe der Jugendlichen, die für Arztbesuche und Impfungen oft nicht erreichbar sind. Eine Kombination mit anderen Impfungen (z.B. Hepatitis B) ist möglich und sollte in Betracht gezogen werden. Hierzu laufen weitere Studien. Die zeitgleiche Gabe von Gardasil® mit einem rekombinanten Hepatitis B-Impfstoff (an unterschiedlichen Injektionsstellen) beeinflusste die Immunantwort auf die HPV-Typen nicht; die Seroprotektionsraten für Hepatitis B waren nicht beeinträchtigt. Die zeitgleiche Gabe von Gardasil® mit anderen Impfstoffen wurde nicht untersucht. Für Cervarix® liegen noch keine Daten vor.
Kosten
Mit der Veröffentlichung der STIKO-Empfehlung vom 23. März 2007 werden alle gesetzlichen Krankenkassen die Kosten der Impfung für die empfohlene Altersgruppe der Mädchen von 12 bis 17 Jahre übernehmen. Krankenkassen können die Impfung für weitere Altersgruppen finanzieren.
Gesundheitsökonomische Aspekte HPV-assoziierter Krankheitsbilder
Bisher liegen nur wenige Untersuchungen zu den volkswirtschaftlichen
Kosten HPVassoziierter Krankheiten in Deutschland vor. In zwei repräsentativen
Studien wurden die direkten und indirekten Kosten der Behandlung von
Condylomata acuminata sowie der Abklärung auffälliger Vorsorgebefunde
der Gruppen Pap III, IIID und IVa erfasst. Die hieraus abgeleiteten
jährlichen Kosten für das deutsche Gesundheitssystem beliefen sich auf
ca. 45 Millionen Euro für die Behandlung von Kondylomen und 150 Millionen
Euro für das Management auffälliger Vorsorgebefunde, bei Berücksichtigung
von Arbeitsausfällen summierten sich die Kosten auf mehr als 300 Millionen
Euro [73].
Diese Daten erlauben keine Bewertung der Kosteneffizienz einer HPV-Impfung,
sie belegen aber die erheblichen volkswirtschaftlichen Kosten, die im
derzeitigen Gesundheitssystem durch die Behandlung und Prävention HPV-bedingter
Krankheitsbilder entstehen.
In einer vor kurzem durchgeführten Kosteneffektivitätsanalyse für Deutschland
konnte eine Kosteneffektivität der HPV 6, 11, 16, 18-Impfung gegenüber
einem alleinigen Krebsfrüherkennungsprogramm gezeigt werden. Die Kosteneffektivität
ergab sich durch die Reduktion von Krebsvorstufen, abklärungsbedürftigen
Vorsorgeabstrichen und auch Kondylomen [74]. Bei einer Durchimpfungsrate
von 100% beträgt die Kosteneffektivitätsrelation 12.076 €/QALY, was
als sehr kosteneffektiv gilt.
Einfluss auf die Krebsfrüherkennung (Sekundärprävention)
Mit der Verfügbarkeit des HPV-Impfstoffes stehen zur
Prävention des Zervixkarzinoms nun zwei Instrumente bereit: die primäre
Prävention durch Vakzination und die sekundäre Prävention durch Früherkennung.
Die Wirksamkeit und Kosteneffektivität der Prävention des Zervixkarzinoms
wird davon abhängen, ob es gelingt, ein integriertes Konzept für beide
Ansätze zu entwickeln.
Zunächst hat die Impfung zwar wenig Einfluss auf das Früherkennungsprogramm,
da sie in erster Linie für Mädchen und junge Frauen in einem Alter angeboten
wird in dem noch keine Früherkennung betrieben wird und das Früherkennungsprogramm
Frauen anspricht, die zum größten Teil nicht geimpft sind.
Eine Interaktion wird jedoch in einigen Jahren beginnen und in dem Maße
zunehmen, wie die Geburtsjahrgänge, denen die Impfung zuteil wurde,
in den Altersbereich des Früherkennungsprogramms hineinwachsen. Da der
Impfstoff nur zwei onkogene HPV-Typen betrifft, ist der präventive Effekt
hinsichtlich des Zervixkarzinoms nur unvollständig und beträgt in Deutschland
etwa bis 70%. Als Alternative zur Früherkennung käme die Impfung allenfalls
dann in Frage, wenn die Protektion eines in Zukunft vielleicht verfügbaren
HPV-Impfstoffes in die Nähe des durch Früherkennung erreichbaren Wertes
von etwa 90% Reduktion der Zervixkarzinominzidenz käme.
Unter den gegebenen Bedingungen wird es in einigen Jahren daher darauf
ankommen, die geimpften Frauen davon zu überzeugen, trotz Impfung wegen
der nur begrenzten Protektion regelmäßig an der Früherkennung teilzunehmen.
Ob sie dies tatsächlich tun, ist unter den bestehenden Konzepten für
die Zervixkarzinomfrüherkennung in Deutschland allerdings kaum feststellbar
und sollte Anlass zu Überlegungen über geeignete Modifikationen geben.
Bleibt das Programm in seiner bisherigen Form bestehen und nehmen die
geimpften Frauen an den jährlichen Untersuchungen teil, dann ist in
dieser Personengruppe die Prävalenz von Dysplasien aufgrund der gegebenen
Protektion deutlich vermindert und damit auch der positive Vorhersagewert
der Untersuchung deutlich geringer.
Das impliziert, dass der Anteil der falsch-positiven Befunde unter den
positiven Befunden bei den Geimpften besonders hoch ist. Mit den mit
einem positiven Früherkennungsbefund einhergehenden psychischen Belastungen,
die unter den Geimpften vielleicht umso stärker ausfallen, je mehr sie
auf die Impfung vertraut haben, muss dann unter diesem Aspekt auch ein
Nutzen der HPV-Testung untersucht werden.
Das bestehende Früherkennungsprogramm hat für die Geimpften also zur
Folge, dass die unerwünschten Nebenwirkungen für sie an relativem Gewicht
im Vergleich zum Nutzen zunehmen, d.h. das Programm verliert mit zunehmender
Impfteilnahme an Effektivität und deshalb auch an Attraktivität für
die Zielbevölkerung. Auch diesbezüglich sind daher entsprechende konzeptionelle
Überlegungen angezeigt. Die Einführung von Screeningregistern und einer
Registrierungspflicht für die Impfung wären erste rasch einzuleitende
Schritte in diese Richtung.
Da ca. 30% aller Zervixkarzinome durch die Impfung nicht verhindert werden können, sollten geimpfte wie ungeimpfte Frauen weiterhin an den Krebsfrüherkennungsuntersuchungen teilnehmen. |
Zusammenfassende Beurteilung
Bezogen auf die CIN erfüllten insgesamt neun Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie und konnten somit für die Wirksamkeitsanalyse herangezogen werden. Alle neun Studien wurden mit einem "Evidenz"grad A2 bewertet. Daraus ergibt sich ein "Evidenz"niveau 1. Zur Beurteilung der Wirksamkeit der Impfung gegenüber VIN/VAIN erfüllten zwei Studien die Einschlusskriterien der Leitlinie, wobei eine Studie die andere mit einschließt. Somit ergibt sich für die VIN/VAIN ein "Evidenz"niveau 2.
Die HPV-Impfung zeigt bei beiden Impfstoffen bei Frauen von 16 – 23 (25) Jahren eine Verminderung des Auftretens von CIN-Läsionen bei einem sehr guten Sicherheitsprofil ("Evidenz"niveau 1). Die Impfung hat das Potential, mehr als 70% der Gebärmutterhalskrebsfälle zu verhindern. Es gibt keine Gegenanzeigen.
Das verminderte Auftreten von VAIN/VIN wurde bislang nur in den o.g. Studien mit dem tetravalenten Impfstoff als Endpunkt gezeigt. In diesen kommt es zu einer signifikanten Verminderung des Auftretens von VAIN/VIN-Läsionen. Die Impfung hat das Potential, ca. 40% der invasiven Vaginal- und Vulvakarzinome zu verhindern [75].
CIN |
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Die Wirksamkeit der Impfung hinsichtlich der Verhinderung der HPV 16/18- positiven Vorstufen von Gebärmutterhalskrebs (CIN) ist bei HPV 16/18- negativen Frauen überzeugend belegt (EN 1). Die Datenlage bezüglich der Wirksamkeit und der Verträglichkeit beruht auf Studien bei 15-25 Jährigen. Die Impfung sollte jedoch bereits zwischen 9 und 17 Jahren erfolgen und möglichst vor dem ersten Geschlechtsverkehr vollständig (drei Dosen) abgeschlossen sein. Für einen frühen Beginn sprechen: - geringeres Risiko einer bereits erfolgten HPV-Exposition (Kohabitarche) - höhere Immunogenität bei Jüngeren sowie kein Hinweis auf schlechtere Verträglichkeit - Erreichbarkeit der Zielgruppe (Impfschemakompatibilität) |
Mädchen/Frauen über 17 Jahre Bei Mädchen/Frauen über 17 Jahre sollte in einem individuellen Gespräch die Nutzen-Risiko-Kosten-Abwägung diskutiert werden, und auf dieser Basis eine Entscheidungsfindung erfolgen. Mit steigendem Alter bzw. der Anzahl und dem Sexualverhalten der Partner erhöht sich die Wahrscheinlichkeit einer HPV-Infektion, damit verringert sich der erwartete Nutzen der Impfung. Eine eindeutige und allgemeine Empfehlung kann für diese Gruppe nicht gegeben werden. Frauen mit CIN und Zervixkarzinom 29 Zur Behandlung bereits bestehender CIN oder ICC ist eine Impfung nutzlos. Männer/ männliche Jugendliche Falls durch die Vakzinierung von weiblichen Adoleszenten eine hohe Durchimpfungsrate zur Erzielung einer Herdenimmunität erreicht wird, besteht keine Notwendigkeit der Impfung von männlichen Jugendlichen zur Verhinderung von CIN.
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VIN/VAIN |
Analog zu den Ergebnissen bei der CIN wirkt der Impfstoff auch präventiv bei impftypassoziierten VIN/VAIN. Die für die CIN gültigen Aussagen zur HPVImpfung können auch für die VAIN- und VIN- Prävention übernommen werden. |
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